Secondo il Chartularium Tremitense il primo centro religioso fu edificato nel territorio delle isole adriatiche nel IX secolo ad opera dei benedettini come dipendenza diretta dell'abbazia di Montecassino. Si presuppone che nei primi tempi i monaci cassinesi vissero in povertà. Certo è che nell'XI secolo il complesso abbaziale raggiunse il periodo di massimo splendore, aumentando a dismisura possedimenti e ricchezze, cosa che portò alla riedificazione da parte dell'abate Alderico della chiesa con consacrazione nel 1045 effettuata dal vescovo di Dragonara. La magnificenza di questo periodo è testimoniata dalla presenza tra le mura del monastero di ospiti illustri, tra i quali Federico di Lorena (futuro papa Stefano IX) e di Dauferio Epifani (futuro papa Vittore III) e da una bolla di Alessandro IV del 22 aprile 1256 in cui viene confermata la consistenza dei beni posseduti dalla comunità monastica. L'intero complesso rimase un possedimento dell'abbazia di Montecassino per circa un secolo, nonostante le pressanti richieste di autonomia e le proteste dei religiosi tremitesi. Nel XIII secolo, oramai svincolata dal monastero cassinese, aveva possedimenti in terraferma dal Biferno fino alla cittadina di Trani. Secondo le cronache dell'epoca le tensioni mai assopite con il monastero laziale e i frequenti contatti con i dalmati, invisi alla Santa Sede, portarono i monaci del complesso a una decadenza morale che spinse nel 1237 il cardinale Raniero da Viterbo ad incaricare l'allora vescovo di Termoli di sostituire l'ordine di San Benedetto con i Cistercensi alla guida dell'abbazia. In seguito Carlo I d'Angiò munisce il complesso abbaziale di opere di fortificazione. Nel 1334 l'abbazia fu depredata dal corsaro dalmata Almogavaro e dalla sua flotta, i quali trucidarono i monaci mettendo fine alla presenza cistercense nell'arcipelago. Nel 1412, in seguito a pressioni e lettere apostoliche, e su diretto ordine di Gregorio XII, dopo il rifiuto di diversi ordini religiosi, una piccola comunità di Lateranensi, proveniente dalla chiesa di San Frediano in Lucca e guidata da Leone da Carrara si trasferì sull'isola per ripopolare l'antico centro religioso. I Lateranensi restaurarono il complesso abbaziale, ampliandone inoltre le costruzioni, soprattutto con la realizzazione di numerose cisterne ancora oggi funzionanti ed estesero i possedimenti dell'abbazia sul Gargano, in Terra di Bari, Molise e Abruzzo. Nel 1567 l'abbazia-fortezza di San Nicola riuscì a resistere agli attacchi della flotta di Solimano il Magnifico. L'abbazia fu soppressa nel 1783 da re Ferdinando IV di Napoli che nello stesso anno istituì sull'arcipelago una colonia penale. Nel periodo napoleonico l'arcipelago fu occupato dai murattiani che si trincerarono all'interno della fortezza di San Nicola resistendo validamente agli assalti di una flotta inglese. Di questi attacchi sono visibili ancora oggi i buchi delle palle di cannone inglesi sulla facciata dell'abbazia.