La chiesa di sant’Antonio Abate sorge al limitare della cinta muraria romana che chiudeva l’abitato alle pendici della rocca cittadina. Le antiche murature romane sono ancora visibili lungo il profilo orientale della chiesa; esse fungono da zoccolatura del lato orientale per allinearla al piano di posa data la forte pendenza di Via Vignola su cui si adagia la facciata. È l’unico edificio ecclesiastico ad essere stato realizzato a Rieti sulla base dei dettami stabiliti dal Concilio di Trento (1545 – 1563) il quale, per l’architettura chiesastica, stabiliva che la pianta delle chiese doveva essere a navata unica, con cappelle laterali, voltata a botte e dotata di un’ampia abside con altare scenograficamente sopraelevato. La prima e significativa applicazione di detti canoni si ebbe nella chiesa del Gesù di Roma che, iniziata nel 1568, su disegno del Vignola, e consacrata nel 1584, fu il prototipo dell'architettura chiesastica e congregazionale in quanto chiesa madre dei Gesuiti.