La chiesa venne costruita per venerare l'immagine di una Madonna con Bambino dipinta su un tratto dell'antica cerchia di mura e più conosciuta come "Madonna della Grada" perché posta in prossimità della 'grada', una grata metallica (ancora visibile nel retro della chiesa) che doveva impedire il passaggio di corpi solidi portati dalla corrente del Reno. Il culto per quest'immagine crebbe nel XVII secolo, quando nacque una congregazione che durante l'epidemia di peste del 1630 si occupò della cura degli appestati e della loro sepoltura. La chiesa venne eretta nel 1632 su progetto dell'architetto Antonio de' Paolucci detto "il Levanti", di cui si ricorda il progetto per il teatro anatomico dell'Archiginnasio. Al suo interno è custodita la reliquia del capo di San Valentino, il celebre protettore degli innamorati, che nella chiesa è venerato anche come protettore di infermi ed epilettici perché, secondo una leggenda, mentre si trovava in carcere aveva guarito una ragazza dalla cecità.