Il palazzo appartenne ad un ramo dei Guidobono di Tortona che lo lasciarono in eredità ai Guidobono di Castellaro e Monleale agli inizi del XVIII sec. Nel 1762, la contessa Massimilla Visconti - Guidobono ne fece vendita al Comune di Tortona, che, dopo averlo restaurato, lo destinò a sede del governatore sabaudo della città e provincia.
Divenne poi la sede amministrativa della città: dal marzo 1799 al 1850; in seguito i locali furono utilizzati dall'asilo infantile comunale fino al 1936. Dal 1801 al 1814 l'edificio fu sede degli organi amministrativi napoleonici: sindaco e sottoprefetto. La presenza dell'ufficio del maire, il sindaco napoleonico, modificò il nome dell'area anticamente nota come piazza dell'Annunziata, dalla Chiesa che vi si affacciava, tanto che venne popolarmente chiamata piazza della "meri".
Nel Palazzo sono conservati, tra l'altro, anche tanti reperti rinvenuti nel nostro territorio e che fa del Museo uno dei più importanti del Piemonte.