Dopo il passaggio di san Francesco sull’Isola, ricordato dalle fonti, Vita di San Francesco di Fra Tommaso da Celano prima e dai Fioretti poi, le prime notizie della presenza dì frati francescani ad Isola Maggiore risalgono alla fine del Duecento. La chiesa e il convento dì Francesco furono però costruiti solo nel 1328, a spese del Comune dì Perugia. La struttura della chiesa presentava forme gotiche ad unica navata, sul tipo della basilica superiore dì Assisi. All’interno figuravano una serie dì affreschi in larga parte perduti con la costruzione degli altari sulle pareti laterali e l’ampliamento dell’abside a partire dal XVI secolo, opere che i restauri attuali stanno per quanto possibile riportando in luce. Allo stesso periodo si deve la distruzione di un affresco che decorava la zona absidale, raffigurante il “Miracolo della Tempesta sedata” compiuto da san Francesco in occasione del suo soggiorno. La facciata semplice, in origine a due spioventi è preceduta da un porticato di gusto rinascimentale sotto il quale a sinistra si apre la Cappella dedicata alla Santissima Concezione. Nel 1816 crollò il campanile, minando parte della volta. Convento e chiesa, dopo l’abbandono del frati in seguito alle soppressioni degli ordini religiosi avvenute con l’Unità d’Italia nel 1860, furono venduti ai Marchesi Guglielmi (tra 1887 e 1891) che intervennero ristrutturando il complesso In forma di castello “Neogotico“; anche la chiesa fu completamente ridipinta e gli altari dotati di nuovi arredi. Il convento francescano, abbandonato dai frati nel 1862, e la chiesa di San Francesco, vennero acquistati nel 1887 e nel 1891 dal Marchese Giacinto Guglielmi di Civitavecchia.